2025年3月11日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式宣布批準了伊赫萊^?（通用名：伊那利塞片）聯(lián)合哌柏西利和氟維司群，適用于內分泌治療耐藥（包括在輔助內分泌治療期間或之后出現復發(fā)）、PIK3CA突變、激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者。伊赫萊^?作為中國首個(gè)獲批的第三代高選擇性PI3Kα抑制劑，憑借其獨特的雙重作用機制，填補了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者精準治療空白，為PIK3CA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者帶來(lái)精準、更高效能且安全性良好的治療選擇，助力患者實(shí)現更長(cháng)生存^[1]。

2024年10月10日，FDA常規批準基因泰克/羅氏的Inavolisib(伊那利塞)聯(lián)合哌柏西利和氟維司群用于內分泌治療耐藥，PIK3CA突變，HR陽(yáng)性，HER2陰性的晚期乳腺癌。并且同時(shí)批準了"FoundationOne Liquid CDx"作為伊那利塞伴隨診斷^[2]。

FDA批準伊那利塞的適應癥并批準"FoundationOne Liquid CDx"作為伊那利塞伴隨診斷

PIK3CA基因

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinases, PI3K）信號通路的過(guò)度激活是惡性腫瘤的標志之一。

PI3K相關(guān)信號通路

PIK3CA突變約80%發(fā)生在螺旋區(Helical)和激酶區(Kinase)這兩個(gè)熱點(diǎn)區域，最常見(jiàn)的三個(gè)突變是外顯子20上的H1047R，外顯子9上的E542K和E545K。這些突變熱點(diǎn)極大地影響了酶的活性以及下游的信號通路。

目前有相當多的研究證實(shí)，PIK3CA突變在許多不同類(lèi)型的實(shí)體腫瘤中均存在。據The Cancer Genome Atlas的泛癌分析發(fā)現，在超過(guò)12種實(shí)體腫瘤類(lèi)型中，PIK3CA和PTEN是最常發(fā)生體細胞點(diǎn)突變的基因，僅位于抑基因TP53之后。PIK3CA突變活率較高的癌癥包括乳腺(>30%)、子宮內膜(>30%)、膀胱(>20%)、結直腸癌(>17%)和頭頸部鱗狀細胞癌(>15%)，是一種泛癌種的致癌突變^[3]。

乳腺癌

最常用的PIK3CA基因突變檢測方法包括二代測序和PCR，兩種方法均能有效識別PIK3CA基因突變。從FoundationOne Liquid CDx說(shuō)明書(shū)中可以看出乳腺癌中PIK3CA基因突變位點(diǎn)眾多，包括常見(jiàn)突變和罕見(jiàn)突變位點(diǎn)，70%~80%的PIK3CA基因突變發(fā)生于第9號外顯子的E545K、E542K和第20號外顯子的H1047R位點(diǎn)，其他具有致病性但頻率較低的突變位點(diǎn)包括第4號外顯子的N345K突變、第20號外顯子的G1049R、第9號外顯子的Q546K、Q546R、E545A、E545G以及第7號外顯子的C420R等^[4，5]，意味著(zhù)，上述檢出突變均可考慮使用伊那利塞治療。

PIK3CA基因突變包括單位點(diǎn)突變和多位點(diǎn)突變，在PIK3CA基因突變患者中，發(fā)現約88%腫瘤患者為單位點(diǎn)突變，12%~15%患者存在多位點(diǎn)突變，多位點(diǎn)突變患者中大多數（88%~96%）是雙突變。乳腺癌中最常見(jiàn)的PIK3CA雙突變由一個(gè)熱點(diǎn)突變（包括E542、E545或H1047）和第二個(gè)少見(jiàn)位點(diǎn)突變（包括E453、E726或M1043）組成。有研究顯示，雙突變導致PI3K活性增加、下游信號轉導增強、細胞增殖增加和腫瘤生長(cháng)，并且與單位點(diǎn)突變E545K或H1047R相比，雙位點(diǎn)突變對PI3K抑制劑（伊那利塞和阿培利司）的敏感性增強。

二代測序可檢測到PIK3CA全面的基因組信息，具有較高準確度和靈敏度，二代測序可一次性產(chǎn)生基因組特定區域（從數個(gè)基因到數百個(gè)基因以至外顯子組或全基因組）的高通量數據，因此可檢測出多個(gè)PIK3CA已知突變和未知突變位點(diǎn)。但由于二代測序檢測成本均較高，且工作流程更復雜，大規模臨床應用于PIK3CA基因檢測仍具有挑戰。PCR檢測通常包含檢測范圍常見(jiàn)的PIK3CA突變熱點(diǎn)，但無(wú)法對未知位點(diǎn)進(jìn)行探索，不能提供與二代測序一樣全面的基因組信息，因此無(wú)法檢測到所有PIK3CA基因突變位點(diǎn)。

不同臨床實(shí)驗中PIK3CA基因突變檢測情況

肺癌

PIK3CA突變在肺癌的突變頻率約為3%-4%，在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，PIK3CA常見(jiàn)的突變類(lèi)型有9號外顯子的E545K、E542K和20號外顯子的H1047R、H1047L^[6]，PIK3CA基因突變多與EGFR和KRAS等常見(jiàn)突變共存，相比而言，PIK3CA基因突變更傾向發(fā)生于鱗癌亞型、轉移性、具有吸煙史的NSCLC患者。

目前，尚未有靶向藥物獲批于PIK3CA基因突變的NSCLC患者。但2024年CSCO指南中提及PIK3CA突變是EGFR-TKI耐藥的原因^[7]，多項研究也證明了PIK3CA激活突變與NSCLC患者的不良預后相關(guān)。

結直腸癌

在結直腸癌中，PIK3CA突變的比例約20%，常見(jiàn)的突變類(lèi)型為E545K、H1047R、E542K等。有研究顯示，PIK3CA突變的患者對帕尼單抗或西妥昔單抗的敏感性更差，PIK3CA突變的患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期較PIK3CA野生型的患者短。

在腸癌中，PIK3CA突變也可預測阿司匹林的療效，根據部分已有的研究結果^[8,9]，PIK3CA突變可能是對阿司匹林治療有效的預測標志物，但目前還需更多研究結果支持。

ALASCCA研究中主要結果之一

子宮內膜癌

PIK3CA突變在子宮內膜癌中約占24%-39%，尤其在I型子宮內膜樣癌（雌激素依賴(lài)型）中更常見(jiàn)（約30%-40%），而在II型非子宮內膜樣癌（如漿液性癌）中發(fā)生率較低（約10%）。PIK3R1和PIK3CA突變在除POLE突變型以外的亞型中互斥；在dMMR型和NSMP型中，PIK3R1或PIK3CA常與PTEN共突變。部分研究表明，PIK3CA突變可能與早期（I-II期）子宮內膜樣癌的較好預后相關(guān)，尤其是合并PTEN突變時(shí)。PIK3CA基因突變的腫瘤患者對PI3K或mTOR抑制劑較為敏感。

總結

在其他癌種中，比如卵巢癌、胃癌等癌癥患者中均有PIK3CA基因突變報道，但目前暫無(wú)相關(guān)用藥報道。總體而言，PIK3CA基因是一個(gè)在癌癥中突變頻率高的基因，相對應的靶向藥物較少，期待有更多的研究對其進(jìn)行剖析。

PIK3CA檢測是實(shí)體瘤精準治療的重要環(huán)節，尤其在乳腺癌、結直腸癌中具有明確的臨床價(jià)值。建議通過(guò)NGS全面評估突變情況，并結合患者整體狀況選擇靶向治療或入組臨床試驗。

參考文獻

[1] www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250314140453107.html

[2]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-inavolisib-palbociclib-and-fulvestrant-endocrine-resistant-pik3ca-mutated-hr-positive

[3] Trends Mol Med. 2018 Oct;24(10):856-870.

[4] 中國乳腺癌PIK3CA基因突變檢測專(zhuān)家共識(2025版)

[5] Foundation One? Liquid CDx Technical information

[6] Oncotarget. 2015 Jan 20;6(2):1315-26.

[7] CSCO非小細胞肺癌診療指南2024

[8] N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606

[9] 2025 ASCO GI-ALASCCA研究匯報