在《乳腺癌分子分型知多少？》這一期文章中，我們了解到Luminal A型和Luminal B型乳腺癌的治療主要以內(nèi)分泌藥物為主，是因為這兩種分子亞型都有一個共同的特征——激素受體陽性（HR+）。盡管內(nèi)分泌藥物對于任何階段HR+乳腺癌患者均顯示顯著療效，但隨著治療時間的延長，仍有相當一部分早期乳腺癌患者疾病復(fù)發(fā)和晚期患者疾病進展，并最終走向死亡，這表明腫瘤可能發(fā)生了耐藥。那么，到底是什么原因?qū)е铝藘?nèi)分泌治療耐藥呢？

一、內(nèi)分泌藥物作用機理

常見的內(nèi)分泌治療藥物包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（如他莫昔芬）、雌激素生成抑制劑（如AI類）、雌激素受體降解劑（如氟維司群、艾拉司群）。不同的內(nèi)分泌藥物通過不同的機理來對抗雌激素促進生長的作用。

二、內(nèi)分泌治療耐藥機制

從上述的分泌藥物作用機理來看，抑制雌激素或雌激素受體（ER）表達是內(nèi)分泌治療的主要原理。正常生理狀態(tài)下，雌激素-ER復(fù)合物分別通過細胞核內(nèi)和細胞核外兩種途徑發(fā)揮其功能。

在細胞核內(nèi)，作為轉(zhuǎn)錄因子直接結(jié)合于雌激素受體反應(yīng)元件（EREs），或通過AP-1/SP-1等轉(zhuǎn)錄復(fù)合體間接結(jié)合DNA，此時ER通常會募集共激活復(fù)合物（CoA），進而誘導或調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄^[4]。

在細胞核外，作為類似生長因子與RTKs（如EGFR、HER2、IGF1-R）及其它信號分子和共激活因子（如Src激酶）結(jié)合，進而可激活多種信號通路（如Src、PI3K-AKT、MAPK），并磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子（TFs）和共調(diào)控因子（包括ER通路組分），從而增強基因在EREs及其它反應(yīng)元件（RE）上的表達^[4]。

當上述通路發(fā)生異常激活時，通過ER活性調(diào)控，為乳腺癌細胞提供增殖、存活和侵襲信號，最終導致耐藥（圖1）^[4]。簡而言之，內(nèi)分泌治療耐藥的大多原因是ER、PI3K-AKT、MAPK等信號通路發(fā)生異常激活，其中最主要的原因是編碼ER的基因——ESR1發(fā)生突變。

圖1  雌激素受體（ER）在乳腺癌中的作用機制

三、ESR1基因

ESR1基因位于染色體6q25.1，包含8個外顯子和7個內(nèi)含子，編碼由595個氨基酸組成的分子質(zhì)量為66kDa的ER蛋白。ER由兩個轉(zhuǎn)錄激活域組成：N端配體非依賴性激活功能域（AF-1）和C端配體依賴性功能域（AF-2）。ER的配體結(jié)合域（LBD）也位于其C端區(qū)域，而DNA結(jié)合域（DBD）和鉸鏈結(jié)構(gòu)域位于蛋白質(zhì)的中央核心部分（圖2）^[5]。

在乳腺癌中，ESR1基因變異類型主要有擴增、重排和突變。ESR1基因擴增在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)生率大約2%，表明ESR1基因擴增可能在內(nèi)分泌抵抗的發(fā)展中不起主要作用[5]。對于ESR1基因重排，目前研究有限，僅發(fā)現(xiàn)Luminal B型中存在ESR1-CCDC170融合和轉(zhuǎn)移性ER+乳腺癌中YAP1-ESR1易位，均導致內(nèi)分泌治療耐藥^[5]。

ESR1基因突變主要發(fā)生在接受內(nèi)分泌治療后的晚期乳腺癌中（10%~20%），在原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生頻率非常低（0.5%），最常見的ESR1基因突變位點是Y537S和D538G。ESR1基因突變與乳腺癌內(nèi)分泌治療的耐藥相關(guān)，整體上提示預(yù)后不良，治療過程中ESR1基因突變頻率的增加可能提示疾病進展^[6、7]。

圖2  ESR1基因編碼的ER蛋白結(jié)構(gòu)圖

四、ESR1基因突變治療進展

2023年1月27日，F(xiàn)DA批準elacestrant（艾拉司群）用于治療ER+/HER2-、ESR1基因突變的晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后女性和男性乳腺癌患者，國內(nèi)目前暫未獲批。Elacestrant在FDA獲批是基于EMERALD Ⅲ期研究數(shù)據(jù)：相比內(nèi)分泌治療，elacestrant組中位PFS顯著延長（3.8月 vs 1.9月，HR=0.55）（圖3）^[8]。目前，NCCN乳腺癌指南對于ESR1基因突變的HR+/HER2-乳腺癌患者使用elacestrant做2A級推薦，且建議既往內(nèi)分泌治療后進展的乳腺癌患者優(yōu)先采用ctDNA檢測ESR1基因突變狀態(tài)（圖4）^[9]。

圖3  EMERALD Ⅲ期研究elacestrant生存曲線

圖4  NCCN指南推薦ESR1基因突變?nèi)橄侔┗颊呖墒褂胑lacestrant

參考文獻

1.Cancer research,2004,64(4):1522-1533.

2.Steroids,2007,72(1):7-25.

3.Breast cancer research and treatment,2005,93:11-18.

4.Annual review of medicine,2011,62(1):233-247.

5.Nature reviews Clinical oncology,2015,12(10):573-583.

6.Nature,2012,490(7418):61-70.

7.Clinical cancer research,2014,20(7):1757-1767.

8.FDA艾拉司群藥物說明書（2023年1月）

9.NCCN Invasive Breast Cancer Guidelines Version 1.2025