乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均位于女性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅女性健康^[1]。面對如此兇殘的對手，乳腺癌的診斷和綜合治療水平也不斷提高。隨著研究的深入和診療手段的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，可在分子水平上將乳腺癌分成不同亞型，從而提供更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療指導(dǎo)。乳腺癌分子分型之路由此拉開序幕……

一、乳腺癌分子分型發(fā)展史

1．概念提出

1999年，腫瘤分子分型概念最早由美國國家癌癥研究所提出。其目的是通過運(yùn)用綜合的、全面的腫瘤分子分型技術(shù)，獲得更多的、更具體的腫瘤特征信息，使得腫瘤的分類由傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)分類變?yōu)樵敱M的以分子特征為分類標(biāo)準(zhǔn)的新分類系統(tǒng)。

2．初見分型

2000年，美國斯坦福大學(xué)Perou等人使用基因芯片技術(shù)來分析乳腺癌標(biāo)本基因表達(dá)特征，將其分為雌激素受體(ER)陽性和陰性兩組，ER陽性組被稱為管腔型（Luminal型），ER陰性組包含基底樣型、HER2陽性型和正常乳腺樣型^[2]。

3．檢測簡化

2006年，CBCS研究（The Carolina Breast Cancer Study）提出采用IHC標(biāo)志物代替基因表達(dá)譜，使得乳腺癌分子分型能更容易應(yīng)用于臨床工作，并納入孕激素受體(PR)作為分型標(biāo)志物，更新了乳腺癌分子分型，即：Luminal A型、Luminal B型、HER2+/ER-型、基底樣型/Basal-like和正常乳腺樣型^[3]。

4．分型優(yōu)化

2009年，Cheang等人在原先ER、PR、HER2基礎(chǔ)上，增加了ki-67作為分型標(biāo)志物，并提出Ki-67閾值為13.25%，能更好地用于區(qū)分 Luminal A型和 Luminal B型^[4]。

5．專家認(rèn)可

2011年，在第12屆St.Gallen國際乳腺癌會議上，專家組廣泛認(rèn)可了乳腺癌分子分型，并正式確定Ki-67作為分型指標(biāo)，乳腺癌分子分型進(jìn)一步明確^[5]。

6．現(xiàn)行分型

2013年，在第13屆St.Gallen國際乳腺癌會議上，專家組提出Ki-67閾值調(diào)整為20%，且無論是高Ki-67值還是低PR值都可以用來區(qū)分Luminal A型和 Luminal B型（HER2陰性），因而重新定義了乳腺癌分子分型并沿用至今^[6]。

二、乳腺癌分子分型

根據(jù)患者激素受體和細(xì)胞分子狀態(tài)將乳腺癌分為四個(gè)亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER2陽性型、三陰性型(Basal-like型)^[7]。

注：

1、ER：雌激素受體。當(dāng)≥1%的腫瘤細(xì)胞呈陽性染色，則ER檢測陽性，但1%~10%屬于ER低表達(dá)。

2、PR：孕激素受體。當(dāng)≥1%的腫瘤細(xì)胞呈陽性染色，則PR檢測陽性，專家建議將PR 20%作為 Luminal A 型 和 Luminal B型 的臨界值。

3、HER2：人表皮生長因子受體。HER2(3+)表示HER2檢測陽性，HER2(2+)需進(jìn)一步做FISH檢測確定，目前大多數(shù)研究將HER2(1+)和HER2(2+)/FISH無擴(kuò)增定義為HER2低表達(dá)。

4、Ki-67：增殖指數(shù)。Ki-67增殖指數(shù)的判定值在不同病理實(shí)驗(yàn)中心可能不同，可采用20%~30%作為判斷Ki-67增殖指數(shù)高低的界值。

三、乳腺癌分子分型臨床應(yīng)用

分子分型對乳腺癌的治療及預(yù)后提供了重要的參考依據(jù)，大量研究表明，不同分子亞型的乳腺癌患者對化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等的療效并不相同。其中，Luminal A型患者主要以內(nèi)分泌治療為主，但高危患者（如腫瘤較大或者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）可能會在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療^[7-9]。Luminal B型(HER2-)患者大多采取內(nèi)分泌治療和化療，化療在這一亞型中的應(yīng)用可能會更廣泛；Luminal B型(HER2+)患者主要采取內(nèi)分泌治療、化療、抗HER2靶向治療聯(lián)合。HER2陽性型患者主要以抗HER2靶向治療聯(lián)合化療為主^[7-9]。三陰性型(Basal-like型) 患者主要以化療為主[7-9]。另外，不同分子亞型的乳腺癌患者預(yù)后也有一定的差異，Luminal A型、Luminal B型、HER2陽性型、三陰性型(Basal-like型)患者的預(yù)后依次變差，而預(yù)后越差的亞型越需采取積極的治療措施^[10-12]。

乳腺癌分子分型已被越來越多的臨床醫(yī)生作為指導(dǎo)乳腺癌治療的參考指標(biāo)，為患者個(gè)體化治療提供決策參考。分子分型的出現(xiàn)，解開了傳統(tǒng)病理組織分型和TMN分期相同而治療效果有差異化的疑惑。現(xiàn)如今，分子分型與傳統(tǒng)病理組織分型和TMN分期共同結(jié)合輔助評估患者疾病情況，從而制定合理的個(gè)體化治療方案，讓更多的患者受益。

參考文獻(xiàn)

[1]CA Cancer J Clin.2024:1-35.

[2]Nature,2000,406(6797):747-752．

[3]Jama,2006,295(21):2492-2502.

[4]JNCI:Journal of the National Cancer Institute,2009,101(10):736-750.

[5]Annals of oncology,2011,22(8):1736-1747.

[6]Annals of oncology,2013,24(9):2206-2223.

[7]CSCO乳腺癌診療指南（2024版）

[8] 中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2024年版）

[9] 乳腺癌診療指南（2022年版）

[10]Human pathology,2006,37(9):1217-1226.

[11] Annals of the Academy of Medicine-Singapore,2011,40(2):90.

[12] Annals of oncology,2009,20(4):628-635.

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