隨著大家對腫瘤本質(zhì)的探索越來越深入，在生物信息的big data時代，新增的Hallmarks不可避免也帶上了時代的印記：表觀遺傳和多肽微生物組學(xué)。可能在未來這些都將作為我們治療腫瘤的重要切入點(diǎn)，但是在當(dāng)下，血管重塑和免疫激活仍將在很長的一段時間，作為我們腫瘤治療策略的主體^[1]。

癌癥的特征

PART1

腫瘤抗血管生成治療之——“前世今生”

腫瘤抗血管生成治療概念的發(fā)展經(jīng)歷了三個階段：第一階段，抑制腫瘤血管生成使其完全退化，從而使腫瘤處于無血管休眠狀態(tài)，也就是所謂的“餓死腫瘤”。

直到2004年，抗血管生成藥物切除最不成熟的腫瘤血管，保留成熟血管，從而使血管系統(tǒng)“看起來”更正常，化療藥物能更容易進(jìn)入腫瘤，至此抗血管生成治療概念進(jìn)入第二個階段——“血管正常化”。

2022年，從整體和微觀兩個角度來理解抗血管生成治療的本質(zhì)，由此，腫瘤抗血管生成治療概念進(jìn)入第三階段^[2]。

PART2

 血管基質(zhì)重編程治療

紊亂的腫瘤血管結(jié)構(gòu)伴有滲漏的血管，導(dǎo)致高間質(zhì)壓力、低氧環(huán)境和供血不足，從而影響藥物的輸送。通過抑制血管生成的方法，可以去除不成熟的腫瘤血管，從而形成看起來更正常、供血更充足的血管結(jié)構(gòu)。這樣，抑制血管生成有助于改善化療藥物的滲透效果。

在血管基質(zhì)重編程治療的概念中，抗血管生成治療不僅可以在整體上促進(jìn)血管正常化，還能在微觀上調(diào)控腫瘤微環(huán)境（免疫、代謝），促進(jìn)藥物的遞送，并在聯(lián)合治療中增強(qiáng)其他治療手段的療效。

腫瘤血管正常化示意圖^[3]

PART3

ICIs耐藥原因

ICIs繼發(fā)性耐藥機(jī)制極其復(fù)雜，現(xiàn)在主流的討論方向主要包括以下幾個方面：A. 腫瘤新生抗原丟失 B. 抗原遞呈機(jī)制缺陷 C. IFN-γ信號通路異常 D. 基因組信號異常 E. 其他免疫共抑制檢查點(diǎn)激活 F. 免疫抑制性TME。雖然耐藥機(jī)制復(fù)雜，但免疫抑制的TME仍然是一個重要的耐藥機(jī)制，抗血管生成藥物仍能給此類患者帶來獲益^[4]。

ICIs耐藥原因

PART4

血管生成調(diào)節(jié)因子對免疫系統(tǒng)的影響

VEGF可以增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖和向腫瘤組織的回歸。VEGF還可以抑制樹突狀細(xì)胞成熟和CD8+T細(xì)胞的增殖和功能，并導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭。血管生成素2(Angiopoietin 2)可與巨細(xì)胞和單核細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致免疫抑制。HGF和PDGFAB可以與樹突狀細(xì)胞結(jié)合，從而抑制它們的成熟。HGF還可以與T細(xì)胞結(jié)合，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能。通過調(diào)節(jié)黏附分子的表達(dá)，可以允許某些免疫抑制細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織(例如，通過stabilin 1介導(dǎo)的Treg細(xì)胞遷移)，同時可以阻止某些效應(yīng)細(xì)胞向腫瘤的浸潤(例如，下調(diào)細(xì)胞間黏附分子1(ICAM1)會導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞(NK)和T細(xì)胞的遷移受到抑制)。當(dāng)抑制效應(yīng)細(xì)胞功能的分子(如免疫檢查點(diǎn)分子程序性細(xì)胞死亡1配體1(PD-L1)和2(PD-L2))或?qū)е滦?yīng)細(xì)胞凋亡的分子(如FAS抗原配體(FASL))的表達(dá)失去調(diào)控時，可以選擇性地建立內(nèi)皮屏障。血管正常化可以產(chǎn)生間接的物理效應(yīng)，導(dǎo)致缺氧程度降低和免疫細(xì)胞浸潤增加。在低水平VEGF阻斷后，扭曲的腫瘤血管暫時恢復(fù)正常，具有更規(guī)則的血管模式和周細(xì)胞覆蓋。阻斷ANG2可導(dǎo)致血管正常化延長，其特征為內(nèi)皮細(xì)胞間接觸和周細(xì)胞覆蓋的穩(wěn)定性增加，以及存在分支較少的擴(kuò)張血管。

PART5

相互調(diào)節(jié)，相互促進(jìn)

抗血管生成藥物可通過促使血管正常化及/或緩解免疫抑制，導(dǎo)致效應(yīng)性免疫細(xì)胞的浸潤增加。效應(yīng)性免疫細(xì)胞的浸潤增加，使得更多效應(yīng)細(xì)胞(如CD8+T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞【NK細(xì)胞】)能夠在識別腫瘤細(xì)胞后被激活。在這一階段，免疫療法可以進(jìn)一步激活效應(yīng)性免疫細(xì)胞，或重振已被抑制的效應(yīng)性細(xì)胞(例如，通過免疫檢查點(diǎn)分子)。激活的免疫效應(yīng)細(xì)胞可以分泌IFN-V，這能促進(jìn)血管重塑，從而完成整個循環(huán)。

這一循環(huán)可能發(fā)生在使用抗血管生成劑與免疫療法組合進(jìn)行治療時，或者單獨(dú)使用每種治療方式時^[5]。

PART6

免疫腫瘤學(xué)的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)

目前，免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的基于組織的生物標(biāo)志物分析主要關(guān)注腫瘤細(xì)胞內(nèi)在特性以及腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞特征，包括程序性細(xì)胞死亡1配體1(PDL1)的表達(dá)水平與突變負(fù)荷，以及浸潤性效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量、免疫抑制細(xì)胞及其比例。免疫檢查點(diǎn)治療對血管結(jié)構(gòu)的重塑，為基于腫瘤微環(huán)境來評估生物標(biāo)志物提供了一種新思路，而不僅僅是局限于腫瘤和免疫細(xì)胞。對與腫瘤血管結(jié)構(gòu)相關(guān)的變化進(jìn)行考察，如組織灌注的改變、低氧狀態(tài)、pH值變化和血管通透性的研究，結(jié)合免疫細(xì)胞特征分析和腫瘤細(xì)胞特性分析，可能提供一種更敏感和動態(tài)的方式來監(jiān)測腫瘤對免疫檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)。與基于血清的生物標(biāo)志物相結(jié)合，基于腫瘤微環(huán)境的生物標(biāo)志物，若能整合腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和血管分析，將能全面呈現(xiàn)癌癥免疫治療所引發(fā)的免疫學(xué)變化，從而用于準(zhǔn)確監(jiān)測患者的臨床反應(yīng)^[6]。

PART7

總結(jié)

盡管傳統(tǒng)上，對腫瘤免疫反應(yīng)的評價側(cè)重于評估癌癥與免疫效應(yīng)細(xì)胞之間的相互作用，但越來越多的證據(jù)表明TME的其他成分在決定癌癥免疫療法的效果方面也起著關(guān)鍵作用。TME的成分形成了一個復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，最終決定了TME內(nèi)的免疫格局。這種免疫TME的復(fù)雜性和異質(zhì)性，要求對不同的分子(如IFNy、顆粒酶B和各種細(xì)胞因子)細(xì)胞(如CD8+T細(xì)胞的激活和髓源性細(xì)胞的極化)、血管(如血管正常化及組織灌注)以及無細(xì)胞反應(yīng)(如代謝和離子變化)對癌癥免疫療法的反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評估。腫瘤血管正常化與免疫重編程之間存在相互調(diào)節(jié)的發(fā)現(xiàn)，支持了這一觀點(diǎn)，即免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有抗腫瘤作用。相信隨著科學(xué)的發(fā)展，我們能真正理解腫瘤發(fā)生的本質(zhì)，找到腫瘤治愈的根源。

參考文獻(xiàn)

[1]Hanahan D. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46.

[2]Tong RT, et al. Cancer Res. 2004 Jun 1;64(11):3731-6.

[3]Cancer Res. 2022 Jan 1;82(1):15-17.

[4]Cancer Discov. 2021 Apr;11(4):874-899.

[5]Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):310-324.

[6]Nat Rev Immunol. 2018 Mar;18(3):195-203.

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