當癌細胞 “匿名作案”，醫(yī)生如何破局？

王阿姨體檢時發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移瘤，但跑遍了各大醫(yī)院，始終查不出腫瘤的原發(fā)部位。這種被稱為“原發(fā)灶不明腫瘤(carcinoma of unknown primary,CUP)”的疾病，就像癌細胞在人體內“匿名作案”——它們四處轉移，卻藏起了最初的“犯罪現(xiàn)場”。

據統(tǒng)計，CUP占所有新發(fā)癌癥的1%~3%，每年全球約有數(shù)十萬患者陷入類似王阿姨的困境。更棘手的是，由于找不到原發(fā)灶，醫(yī)生往往只能采用經驗性化療，而這對多數(shù)患者效果甚微，中位生存期通常不足1年。

面對“匿名”的癌細胞，真的就束手無策嗎？近期發(fā)表在《nature communications》的一項研究闡述了全基因組和轉錄組測序（WGTS）像一臺“基因偵探儀”，不僅能精準定位腫瘤的“老家”，還能為患者打開靶向治療的新大門。

傳統(tǒng)檢測 VS 基因測序：誰是“破案高手”？

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01.傳統(tǒng)檢測：像用“放大鏡”找線索

目前，臨床常用的基因panel檢測（檢測 386~523個基因）如同用“放大鏡”勘察現(xiàn)場：它能發(fā)現(xiàn)部分突變，但視野有限。比如，當腫瘤存在染色體結構變異（SV）或拷貝數(shù)變異（CNV）時，panel檢測常常“力不從心”。

02.WGTS：升級為“全景監(jiān)控”

WGTS則像裝上了“全景監(jiān)控”：它不僅能覆蓋全基因組的所有基因，還能結合轉錄組數(shù)據，從DNA和RNA兩個層面解析腫瘤特征。研究顯示，在71對CUP病例中，WGTS檢測到的診斷或治療相關突變比panel多76%，尤其是SV和 CNV這類關鍵線索，98%的SV僅能被WGTS發(fā)現(xiàn)。

圖1.WGTS和Panel在CUP治療及診斷相關突變的檢測能力對比

舉個例子：如果把癌細胞比作“作案團伙”，panel檢測只能識別幾個“小嘍啰”（個別基因突變），而WGTS能揪出“團伙頭目”（如染色體大片段異常），甚至還原“作案手段”。

WGTS三大突破：讓癌細胞“無處遁形”

突破一：揪出“偽裝者”，鎖定腫瘤老家

CUP患者的腫瘤就像“偽裝者”，常常失去原發(fā)灶的典型特征。但WGTS能通過“基因指紋”識別它們：

研究團隊用WGTS數(shù)據訓練了一個名為 CUPPA的算法，它能像“人臉識別系統(tǒng)”一樣，根據基因突變特征判斷腫瘤起源。在臨床病理無法確診的病例中，WGTS結合CUPPA73%(41/56)的腫瘤“現(xiàn)出原形”，而傳統(tǒng)panel檢測僅能解決34%(19/56)。

圖2.基于WGTS的CUPPA算法增加腫瘤組織溯源率

突破二：打開“治療寶庫”，精準匹配藥物

找到原發(fā)灶不僅是“破案”，更能為治療指明方向：

WGTS能發(fā)現(xiàn)更多可靶向的基因突變，如 BRAF、PIK3CA等，還能識別同源重組缺陷（HRD）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）等特征，這些都是靶向治療的“鑰匙”。數(shù)據顯示，WGTS為51/72例（71%）提供了標準治療方案，39/72例（54%）匹配了臨床試驗，而panel 的對應比例為42%和41%。

圖3.WGTS可影響臨床對CUP患者的管理決策

突破三：抽管血就能測，微創(chuàng)也能“破案”

很多CUP患者由于腫瘤位置特殊，難以獲取組織樣本。但WGTS還能“解鎖”血液檢測：

研究發(fā)現(xiàn)，在22例ctDNA突變頻率>7%的樣本中，9例（41%）通過CUPPA獲得高可能性預測，且與病理診斷高度一致，實現(xiàn)高準確性的原發(fā)灶預測。這意味著，未來可能只需抽管血，就能完成“基因破案”。

圖4.ctDNA在腫瘤組織溯源中的應用

精準醫(yī)療時代：讓每一個癌細胞都“有跡可循”

CUP的診治困境，曾是腫瘤學的一大痛點。但WGTS的出現(xiàn)，就像為醫(yī)生配備了“基因導航”：不僅能回答“癌細胞從哪里來”，還能指導“治療往哪里去”。

當然，目前WGTS仍有優(yōu)化空間，比如進一步提高cfDNA檢測的靈敏度，或完善對罕見癌癥的預測算法。但正如研究作者所說：“全基因組測序正在改寫CUP的診療規(guī)則，未來，或許不再有‘未知原發(fā)’的癌癥，只有尚未被精準解析的基因密碼。”

參考文獻

Nat Commun. 2025 May 20;16(1):4422. doi: 10.1038/s41467-025-59661-x.