近期，《Thoracic Cancer》雜志發(fā)表了一例罕見的肺腺癌病例，在接受輔助阿替利珠單抗（Atezolizumab）治療期間，患者腫瘤細胞發(fā)生了組織學轉(zhuǎn)化，從非小細胞肺癌轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟⊿CLC），并最終導致復發(fā)性腦轉(zhuǎn)移^[1]。這一發(fā)現(xiàn)為我們深入理解免疫檢查點抑制劑（ICIs）耐藥機制提供了新視角，也為臨床診療策略的優(yōu)化敲響了警鐘，為肺癌患者的治療路徑和監(jiān)測策略帶來了新的啟示。

案例詳情

患者為 67 歲男性，煙齡 47 年。2022 年 3 月被診斷為原發(fā)性肺腺癌（pT1cN2M0 IIIA 期），PD-L1 腫瘤比例評分為 1%-24%，未發(fā)現(xiàn)可靶向治療的驅(qū)動癌基因。術(shù)后接受 4 個周期的順鉑和長春瑞濱輔助化療以及 15 個周期的阿替利珠單抗（Atezolizumab）維持治療。

2023年7月，患者因右側(cè)同向性偏盲和偏癱入院。磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現(xiàn)其枕葉存在轉(zhuǎn)移性病灶（見圖1E）。通過開顱手術(shù)切除該腦轉(zhuǎn)移灶后，病理診斷為SCLC，未見腺癌成分（見圖1F-H）。同時，計算機體層掃描（CT）顯示患者存在多發(fā)肝轉(zhuǎn)移（見圖1I）。針對肝轉(zhuǎn)移，患者接受了4周期度伐利尤單抗（Durvalumab）聯(lián)合順鉑和依托泊苷化療，隨后進行度伐利尤單抗（Durvalumab）維持治療，腫瘤持續(xù)消退，截至2024年9月無進展生存期達13個月（見圖1J）。

 圖1 患者治療過程中的影像學及病理學變化

血清標志物的“蛛絲馬跡”

? 單個標志物的特性與臨床應用

?聯(lián)合應用策略

圖 2. 疾病進程中癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和前胃泌素釋放肽（ProGRP）水平的變化

該案例治療期間，CEA水平在原發(fā)腫瘤切除后降低，隨著復發(fā)性腦轉(zhuǎn)移而升高，但在第二次腫瘤切除后又下降。因此，升高的 CEA 水平似乎源自具有小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的復發(fā)性腫瘤。既往報告描述了在獲得對EGFR - TKIs和ICIs的耐藥性后，SCLC 轉(zhuǎn)化復發(fā)性腫瘤中血清 CEA 升高^[2-4]。SCLC 轉(zhuǎn)化腫瘤可能保留了轉(zhuǎn)化前腫瘤的特征，從而導致腫瘤標志物升高。

該病例在術(shù)后接受阿替利珠單抗聯(lián)合化療期間，出現(xiàn)具有SCLC組織學特征的轉(zhuǎn)移性腦瘤，表明當接受ICIs治療的NSCLC患者出現(xiàn)復發(fā)時，應考慮進行再次活檢，因為存在 SCLC 轉(zhuǎn)化的可能。需要進一步的隊列研究來確定針對 SCLC 轉(zhuǎn)化患者的有效的治療策略。

然而，該案例存在局限性。首先，未對肝轉(zhuǎn)移灶進行活檢，因此尚不清楚肝部腫瘤是否為 SCLC。其次，無法就如病例所示，在ICIs治療后，ICI 聯(lián)合化療對混合表型小細胞肺癌（HT SCLC）是否有效得出任何明確結(jié)論。

SCLC關鍵證據(jù)：病理與分子特征的“身份轉(zhuǎn)換”

● 組織形態(tài)學：小細胞肺癌細胞形態(tài)小至中等，胞質(zhì)稀少，核深染呈“燕麥樣”，片狀、巢狀或條索狀排列，Ki-67指數(shù)極高（>50%-80%）。

● 免疫組化標記：神經(jīng)內(nèi)分泌標志物（Syn、CgA、CD56）陽性，腺癌特異性標志物（TTF-1、Napsin A、CK7/CK20）陰性，Rb蛋白缺失。

● 分子病理學：小細胞肺癌多伴TP53和RB1雙缺失，而腺癌常見EGFR、ALK、KRAS等驅(qū)動突變。

研究發(fā)現(xiàn)與意義

? 組織學轉(zhuǎn)化機制 ：非小細胞肺癌（NSCLC）患者在接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療后，可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌（SCLC）的情況。本病例特別之處在于，手術(shù)標本證實了治療前后均有轉(zhuǎn)化，顯示組織學轉(zhuǎn)化是ICIs耐藥的一個機制。非小細胞肺癌到小細胞肺癌是復雜和異質(zhì)性的，反映了肺癌細胞在基因組、轉(zhuǎn)錄組和細胞通訊水平上的多樣性和可塑性。非小細胞肺癌到小細胞肺癌是復雜和異質(zhì)性的，反映了肺癌細胞在基因組、轉(zhuǎn)錄組和細胞通訊水平上的多樣性和可塑性。

圖3  NSCLC 向 T-SCLC 轉(zhuǎn)化的機制假說^[5]

NSCLC 和 SCLC 可能具有共同的干細胞類型，且在轉(zhuǎn)化為 SCLC 的過程中，一些基因改變、通路激活和翻譯關系常被報道。LUAD：肺腺癌；LUSC：肺鱗狀細胞癌；NSCLC：非小細胞肺癌；SCLC：小細胞肺癌；T-SCLC：轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌。

? 潛在誘發(fā)因素 ：小細胞肺癌與非小細胞肺癌混合成分存在，非小細胞肺癌患者接受 ICIs 治療時，免疫微環(huán)境改變及腫瘤成分競爭關系變化，原本隱藏的小細胞肺癌成分可能因激活生長信號通路等變得活躍并主導，給治療帶來挑戰(zhàn)，需監(jiān)測調(diào)整治療方案。

? 監(jiān)測與診斷 ：非小細胞肺癌患者若在ICIs治療期間病情快速復發(fā)并伴有血清NSE或ProGRP水平升高，應警惕小細胞肺癌轉(zhuǎn)化風險，此時活檢尤為重要，以便為后續(xù)治療提供依據(jù)。尤其是與小細胞肺癌發(fā)病關聯(lián)較大的大量吸煙史患者，需密切監(jiān)測。

? 治療策略調(diào)整 ：組織學轉(zhuǎn)化后，治療方案需調(diào)整。化療和放療可提升對耐藥腫瘤的治療效果，化療藥物能調(diào)節(jié)免疫反應，增強ICIs作用；放療可激發(fā)全身抗腫瘤免疫，增強ICIs效果。本病例中，術(shù)后腦部放療結(jié)合化療和度伐利尤單抗（Durvalumab），使肝轉(zhuǎn)移瘤縮小，證明了綜合治療的重要性。

啟示與展望：重新活檢，精準應對！

當非小細胞肺癌患者在接受ICIs治療期間出現(xiàn)復發(fā)時，務必高度警惕小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的可能性，并及時進行重新活檢。未來，我們期待更多隊列研究的開展，以進一步探索針對小細胞肺癌轉(zhuǎn)化患者的精準治療策略。

參考文獻

1. Thorac Cancer. 2025 Jan;16(2):e15512.

2. Thorac Cancer. 2021 Nov;12(22):3062-3067.

3. Medicine (Baltimore). 2023 Jan 27;102(4):e32697.

4. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2022 Dec;166(4):451-454.

5. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2024 Feb 6;2(1):42-47.