非小細(xì)胞肺癌患者在面對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移時(shí)，面臨診斷和治療的挑戰(zhàn)。肺癌細(xì)胞悄然潛入大腦的"邊境禁區(qū)"時(shí)，傳統(tǒng)活檢就像在迷霧中用網(wǎng)捕蝶存在局限性——穿刺風(fēng)險(xiǎn)高、樣本獲取難，讓80%的腦膜轉(zhuǎn)移患者陷入"盲治"困境。但癌細(xì)胞在顱內(nèi)擴(kuò)張的"戰(zhàn)略部署"，早就在腦脊液里留下了破解版作戰(zhàn)方案。

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)大型隊(duì)列研究，采用NGS技術(shù)系統(tǒng)性評(píng)估了腦脊液ctDNA在腫瘤負(fù)荷監(jiān)測、預(yù)后預(yù)測及指導(dǎo)治療中的臨床價(jià)值，并整合基因組及臨床特征構(gòu)建了一款基于腦脊液ctDNA的CNS轉(zhuǎn)移預(yù)后模型^[1]。

腦脊液ctDNA作為液體活檢的新技術(shù)，顯示出在診斷和研究中的潛力，為患者提供了更精準(zhǔn)的生存風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和治療指導(dǎo)，有望顯著改善患者的預(yù)后，ctDNA作為藏在腦脊液中的"液態(tài)偵探"竟是密鑰可破局改寫生死簿！

針對(duì)腦脊液ctDNA的下一代測序臨床流程

密鑰原理

采用NGS技術(shù)系統(tǒng)性評(píng)估了腦脊液ctDNA在腫瘤負(fù)荷監(jiān)測、預(yù)后預(yù)測及指導(dǎo)治療中的臨床價(jià)值，并整合基因組及臨床特征構(gòu)建了一款基于腦脊液ctDNA的CNS轉(zhuǎn)移預(yù)后模型。不僅能精準(zhǔn)判斷腫瘤負(fù)荷，還能發(fā)現(xiàn)"腦內(nèi)專屬突變"。這些藏在腦子里的特殊基因變化，竟讓生存期驟降6個(gè)月！

腦脊液（CSF）特有基因改變富集的通路

受體酪氨酸激酶（RTK）下游通路、細(xì)胞周期通路和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）通路

584例腦脊液ctDNA測序的基因組圖譜

數(shù)據(jù)震撼

● 腦脊液ctDNA陽性患者中位生存期僅11.1個(gè)月↓

● 腦脊液ctDNA陰性患者生存期長達(dá)21.4個(gè)月↑（相差近10個(gè)月）

● 動(dòng)態(tài)監(jiān)測可提前202天預(yù)警腦膜轉(zhuǎn)移（比傳統(tǒng)影像早半年！）←

腦脊液ctDNA和基因組特征作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素 

a, Kaplan–Meier分析顯示腦脊液ctDNA對(duì)初始隊(duì)列（n = 584）、腦脊液ctDNA+患者（n=396）和腦脊液ctDNA?患者（n = 188）總生存期的預(yù)后價(jià)值。

b, 腦脊液ctDNA對(duì)未經(jīng)治療（系統(tǒng)抗腫瘤治療）和已接受治療患者的總生存期的預(yù)后價(jià)值，包括未經(jīng)治療或腦脊液ctDNA+（n = 69）、未經(jīng)治療或腦脊液ctDNA?（n = 44）、已接受治療或腦脊液ctDNA+（n = 327）和已接受治療或腦脊液ctDNA?（n = 144）。

三大臨床應(yīng)用

● 預(yù)后評(píng)估：結(jié)合臨床指標(biāo)建立全球首個(gè)多維度預(yù)后模型，將患者精準(zhǔn)分層為高危/低危組，指導(dǎo)個(gè)性化治療
● 免疫治療篩選：ctDNA陽性患者免疫治療生存期提升3.5倍↑（b, 3.9個(gè)月→17.4個(gè)月）  

● 耐藥追蹤：腦脊液ctDNA獨(dú)有突變與預(yù)后較差相關(guān)，可揭示CNS特異性耐藥機(jī)制，為CNS轉(zhuǎn)移患者精準(zhǔn)診療提供全新視角，二次靶向治療使生存期延長2.4倍↑（d，6個(gè)月→14.3個(gè)月）

腦脊液ctDNA引導(dǎo)治療分析

b, 接受ICIs或其他全身治療的致癌陰性CNS轉(zhuǎn)移患者的OS存活曲線

d, 接受第二次CSF導(dǎo)向靶向治療(n = 33)以克服CSF檢測到的耐藥機(jī)制或不匹配的系統(tǒng)性治療(n = 46)的患者的OS存活曲線

研究突破

● 構(gòu)建全球首個(gè)腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，已在中國人群驗(yàn)證

● 84.8%腦膜轉(zhuǎn)移患者可檢測到ctDNA，單次及動(dòng)態(tài)監(jiān)測可實(shí)現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移患者的全程精準(zhǔn)管理
● 發(fā)現(xiàn)68.3%腦部特有突變，揭開耐藥新機(jī)制

腫瘤和腦脊液循環(huán)腫瘤 DNA 的縱向基因組分析

指南共識(shí)

2023年，由樊代明擔(dān)任叢書主編，邢金良和宋現(xiàn)讓擔(dān)任主編的《中國腫瘤整合診治技術(shù)指南（CACA）》中關(guān)于液體活檢的章節(jié)提到，液體活檢是一種體外診斷技術(shù)，通過分析體液中的腫瘤生物信息來輔助腫瘤的診斷和治療^[2]。

2024年11月8日，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)、國家病理質(zhì)控中心牽頭制定的《實(shí)體瘤分子殘留病灶檢測共識(shí)》在《中華病理學(xué)雜志》上發(fā)布^[3]。共識(shí)由北京協(xié)和醫(yī)院吳煥文教授和浙江省腫瘤醫(yī)院蘇丹教授執(zhí)筆，北京協(xié)和醫(yī)院梁智勇教授和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院周曉燕教授為通訊作者。這是繼《中國腫瘤整合診治技術(shù)指南（CACA）》之后，我國首個(gè)從檢測技術(shù)維度撰寫的MRD專家共識(shí)，推動(dòng)國內(nèi)實(shí)體瘤MRD檢測技術(shù)的規(guī)范化臨床應(yīng)用。

致患者的話
早發(fā)現(xiàn)1個(gè)突變，就可能多1份生機(jī)！保持樂觀心態(tài)，科學(xué)抗癌，終將戰(zhàn)勝病魔！

飛朔生物檢測策略

飛朔生物自主研發(fā)的實(shí)體瘤分子殘留病灶（MRD）檢測產(chǎn)品，其檢測策略分為定制化Panel與固定化Panel兩種。

定制化Panel策略首先會(huì)對(duì)患者的原發(fā)腫瘤組織進(jìn)行全面且深入的全外顯子測序，以確定其特有的基因突變情況。隨后，依據(jù)這些特異性的基因突變結(jié)果，定制出個(gè)性化的Panel，以便對(duì)組織中的特定數(shù)量突變位點(diǎn)進(jìn)行后續(xù)的ctDNA檢測。

固定化Panel策略則是基于血漿ctDNA進(jìn)行固定panel的檢測。該P(yáng)anel規(guī)模更大，覆蓋的位點(diǎn)更為廣泛，并采用中高深度測序技術(shù)（5萬X），適用于耐藥及獲得性耐藥的監(jiān)測與療效評(píng)估。其檢測范圍涵蓋了肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌和肝癌等四種癌癥的194個(gè)基因的CDS區(qū)或熱點(diǎn)區(qū)域，包括驅(qū)動(dòng)基因、靶向用藥相關(guān)基因、免疫相關(guān)基因，以及補(bǔ)充的高頻突變非驅(qū)動(dòng)基因。因此，固定化Panel的檢測范圍更為廣泛，檢測靈敏度也更高。

MRD臨床意義^[4-8]

在臨床應(yīng)用中，定制化Panel策略的優(yōu)勢在于其高度的個(gè)性化，能夠針對(duì)每個(gè)患者的具體情況設(shè)計(jì)檢測方案，從而提高檢測的準(zhǔn)確性和相關(guān)性。而固定化Panel策略則在快速篩查和廣泛監(jiān)測方面表現(xiàn)突出，尤其適合于大規(guī)模的臨床試驗(yàn)和癌癥早期篩查。飛朔生物的MRD檢測產(chǎn)品不僅能夠?yàn)榕R床醫(yī)生提供精準(zhǔn)的腫瘤監(jiān)測數(shù)據(jù)，還能幫助科研人員深入理解腫瘤的分子機(jī)制，為癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化治療提供有力支持。

參考文獻(xiàn)

[1] Nat Med. 2025 Feb 27. doi: 10.1038/s41591-025-03538-5.

[2] 液體活檢中國腫瘤整合診治技術(shù)指南（CACA）2023

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì), 國家病理質(zhì)控中心. 實(shí)體瘤分子殘留病灶檢測共識(shí)[J]. 中華病理學(xué)雜志, 2024, 53(11): 1088-1096.

[4] Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2013. 8:277–302；

[5] Michael W.  Nature Reviews Clinical Oncology (2015) 

[6] Wan.et al. Nature Reviews Cancer, 2017

[7] Vessies DCL, et al. Mol Oncol. 2022;16(14):2719-2732.

[8] Mattox AK, et al. 2023;13(10):2166-2179.